Au XIIIème siècle, alors qu’elle était une paroisse rurale, La Madeleine s’est développée autour de deux axes : la Deûle et la route de Courtrai. Celle-ci empruntait le tracé actuel de la rue du Général de Gaulle puis se prolongeait jusqu’à la rue Faidherbe et celle du Chaufour. Elle était un axe privilégié entre Lille, les Flandres et les Pays-Bas.
À compter du XIXème siècle, le nom de la rue évolua au gré des changements de régimes politiques. Elle prit le nom de Route Impériale durant le Premier Empire puis devint Route Royale sous la Restauration. Elle se nomma à nouveau Route Impériale durant le Second Empire, avant de prendre le nom de Route Nationale lors de la proclamation de la République en 1871.
L’entrée de ville (en direction de Lille) était composée d’une majorité de maisons en bois. Cela s’expliquait par le fait qu’elles étaient situées autour des fortifications de Lille et que tout édifice devait pouvoir être rasé rapidement en cas de nécessité militaire. Jusqu’à la fin du règne de Napoléon III, Lille était fortifiée et fermait ses portes chaque soir. Cette route représentait alors une halte de choix pour les voyageurs. C’est à ce moment-là que débuta sa vocation commerciale. À cette époque, on y trouvait notamment des auberges, des marchands de chevaux, des charrons (artisans réparant les véhicules à traction animale) ou encore des fabricants d’huiles.
L’influence du centre-ville fut renforcée à la fin du XIXème siècle, avec les constructions de l’église Sainte-Marie-Madeleine en 1885 et de l’Hôtel de Ville en 1892, afin de permettre l’accueil d’une population toujours plus nombreuse. L’évolution de la dénomination de la rue dans le temps constitue un témoignage de l’histoire de France. C’est dans cet ordre d’idée qu’elle adopta le nom du Général de Gaulle après la Libération.
